Вопрос тромботических рисков на фоне терапии тестостероном (ТТ) является одним из наиболее дискутабельных в современной урологии/андрологии.
Представляем анализ данных о тромботических рисках на фоне терапии тестостероном на основе доступных источников.
1. Патофизиологические механизмы тромбогенности
ТТ может способствовать тромбообразованию через несколько механизмов:
| Механизм | Описание |
|---|---|
| Полицитемия/эритроцитоз | Тестостерон стимулирует эритропоэз: конверсия в эстрадиол → стимуляция костного мозга; усиление синтеза эритропоэтина в почках; снижение гепсидина → ↑ утилизации железа |
| Активация тромбоцитов | ↑ плотности тромбоксановых A₂-рецепторов на тромбоцитах → ↑ агрегации |
| Влияние на фибринолиз | Подавление тканевого активатора плазминогена (tPA) при некоторых формах введения |
| Гиперкоагуляция при супрафизиологических уровнях | ↑ DHT → риск задержки жидкости, тромбозов, гипертензии |
Ключевым фактором является вторичная полицитемия: повышение гематокрита (HCT) >54% ассоциировано с увеличением вязкости крови и риском тромбоэмболических событий. Повышение HCT может наблюдаться уже через 1 месяц после начала терапии.
2. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭ)
Данные по риску ВТЭ (ТГВ/ТЭЛА) противоречивы:
| Исследование / Тип данных | Результат |
|---|---|
| Метаанализ РКИ (Ayele et al., 2021) | Не выявил статистически значимого увеличения риска ВТЭ |
| Ретроспективное когортное исследование (Sharma et al.) | Не выявлено значимой разницы в частоте ТГВ/ТЭЛА между получавшими и не получавшими ТТ |
| Исследование TRAVERSE (2023) | Повышенный риск тромбоэмболических событий у мужчин с гипогонадизмом и высоким СС-риском; частота MACE не отличалась от плацебо |
| Ретроспективное исследование Walker et al., 2020 | Ассоциация ТТ с риском ВТЭ у мужчин с гипогонадизмом |
| FDA (2014) | Официальное предупреждение о риске венозных тромбов на фоне ТТ |
| Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) | Не нашло убедительных доказательств повышенного риска |
Вывод: Риск ВТЭ при ТТ, вероятно, опосредован полицитемией, однако мета-анализы в целом демонстрируют нейтральный или незначительно повышенный профиль риска. Связь гематокрита с ВТЭ в исследовании TRAVERSE не подтвердилась (HR 0.94; 95% CI 0.84–1.05).
3. Артериальные тромботические события (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events – ИМ, инсульт, ССС
| Исследование | Результат |
|---|---|
| TRAVERSE (2023) | Частота MACE – без различий с плацебо (HR 0.97; 95% CI 0.92–1.02) |
| Finkle et al. (2014) | Повышение риска нефатального ИМ в течение 90 дней после выписки рецепта |
| Vigen et al. (2013) | Повышение риска ИМ, инсульта и смертности у ветеранов США (критикуется за методологию) |
| Базариа et al. (2010) – TOM trial | ↑ ЧСС событий в группе ТТ у пожилых (23 vs 5); исследование остановлено |
| Шарма et al. (2015) | Снижение риска ИМ и смертности у 83 010 гипогонадных мужчин |
| Европейские когорты (Ohlsson, Holmegard) | Обратная связь уровня тестостерона с риском ССЗ и ишемического инсульта |
Вывод: TRAVERSE – крупнейшее РКИ по СС-безопасности ТТ – не показало увеличения MACE у мужчин с гипогонадизмом и высоким СС-риском. Однако FDA продолжает настаивать на предупреждении о возможном повышении риска ИМ/инсульта.
4. Особые группы риска
| Группа | Риск | Рекомендация |
|---|---|---|
| Пациенты с тромбофилией (Фактор V Лейдена, PAI-1 4G/4G, волчаночный антикоагулянт) | Высокий риск ВТЭ и остеонекроза | Скрининг тромбофилии до начала ТТ; при выявлении – взвесить риск/пользу |
| Синдром Кляйнфельтера | Повышенный фоновый риск ВТЭ (кумулятивная частота 8.6% к 50 годам, 20.8% к 70 годам) | Осторожное применение, контроль гематокрита, целевой уровень тестостерона в нижней половине нормы |
| Трансплантация почки | Риск посттрансплантационного эритроцитоза, усугубле-ние гипертензии | Тщательный мониторинг HCT, отмена ТТ необязательна; учитывать риск дисфории |
| Трансгендерные мужчины | Эритроцитоз в 11% (HCT>0.50); ↑ риск ВТЭ; курение, ожирение – дополнительные факторы | Мониторинг HCT каждые 3–6 мес; при HCT>0,50 – снижение дозы или смена формы |
| Пожилые (>65 лет) с ССЗ | Риск ↑ при наличии ИБС, СН; данные противоречивы | Осторожность; предпочтение трансдермальным формам |
| Прием БАД «усилителей тестостерона» (пажитник, фенугрек) | Описаны случаи ТЭЛА; механизм – ингибирование ароматазы/5α-редуктазы + потенциальная тромбогенность | Предупреждать пациентов о недоказанной эффективности и рисках |
5. Влияние пути введения и лекарственной формы
| Форма | Риск эритроцитоза / тромбоза | Примечания |
|---|---|---|
| Короткодействующие инъекции (энантат) | Наивысший риск полицитемии ( ↑ до 6.4% HCT) | Пиковые уровни тестостерона → супрафизиологические концентрации |
| Тестостерона ундеканоат длительного действия | ↑ HCT менее выражен, но в T4DM до 20% пациентов имели HCT>54% | Более стабильные уровни, но все же риск |
| Трансдермальный гель | Умеренный риск; в TRAVERSE – минимальные изменения HCT | Предпочтительный вариант при СС-риске |
| Пероральный тестостерона ундеканоат | Повышение HCT <4.3% (мета-анализ); риски тромбоза могут быть снижены | Мониторинг и селекция пациентов |
| Пеллеты/ импланты | Описаны случаи ВТЭ при супрафизиологических уровнях | Высокая вариабельность; риск при наличии дополнительных тромбофилических факторов |
6. Мониторинг и профилактика
| Параметр | Рекомендуемая частота | Целевое значение / Порог | Действие |
|---|---|---|---|
| Гематокрит | Исходно, через 3–6 мес, затем ежегодно | HCT <54% | При HCT >54%: временная отмена ТТ до нормализации; коррекция дозы |
| Гемоглобин | Совместно с HCT | – | – |
| АД | Каждые 3–6 мес | <140/90 мм рт. ст. | ТТ может ↑ АД; при необходимости – АГТ |
| Тромбофилический скрининг | До начала ТТ при наличии семейного/ личного анамнеза ВТЭ | – | При выявлении – проконсультировать гематолога; взвесить риск |
7. Практические рекомендации
- Оценка риска перед началом ТТ: сбор анамнеза ВТЭ, тромбофилии, курение, ожирение, возраст, сопутствующие ССЗ. При наличии ≥2 факторов – рассмотреть скрининг тромбофилии.
- Целевой уровень тестостерона: стремиться к нижней трети референсного диапазона (10–15 нмоль/л) у пациентов с высоким тромботическим риском.
- Выбор формы: при наличии факторов риска предпочтительны трансдермальный гель или пероральный TU (меньший риск пиковых концентраций).
- Мониторинг: HCT – ключевой суррогатный маркер. При HCT >54% – обязательно приостановить ТТ до нормализации.
- Антикоагуляция: у пациентов с ВТЭ в анамнезе, получающих антикоагулянты, ТТ может продолжаться, но требуется более частый мониторинг. Описаны случаи рецидивов ВТЭ на фоне продолжения ТТ.
- Пациенты с сахарным диабетом: ТТ ассоциирована со снижением риска ОПП, ХБП, ИМ, инсульта и смертности, но требует осторожности при наличии СС-заболеваний.
8. Выводы
- Основной механизм тромбогенности – полицитемия. Мониторинг HCT обязателен.
- Риск ВТЭ остается неоднозначным: мета-анализы не показывают статистически значимого повышения, но FDA выпустило предупреждение. Вероятно, риск реализуется у пациентов с фоновой тромбофилией.
- Риск артериальных событий: TRAVERSE (2023) – наиболее убедительное РКИ – не подтвердил увеличения MACE. Однако у пожилых мужчин с ССЗ данные менее определенны.
- ТТ может рассматриваться как относительно безопасная терапия при условии тщательного мониторинга гематокрита, оценки тромбофилических факторов риска и выбора подходящей лекарственной формы.
Шадеркина В.А., уролог, CEO Uroweb.ru
Литература
- Susan R Davis, Rodney Baber, Nicholas Panay, et al. Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2019;104(10):4660-4666. https://doi.org/10.1210/jc.2019-01603
- Geoffrey Hackett. Type 2 Diabetes and Testosterone Therapy. The World Journal of Men’s Health. 2019;37(1):31. https://doi.org/10.5534/wjmh.180027
- Miner M, Wang C, Kaminetsky J. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of oral testosterone undecanoate in males with hypogonadism. Andrology. 2025. https://doi.org/10.1111/andr.13747
- Katz-Greenberg G, Shah S. Sex and Gender Differences in Kidney Transplantation. Seminars in nephrology. 2022. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2022.04.011
- NDM Jasenthu Kankanamage, J Gome. Successful thrombolysis of normotensive pulmonary embolism with life-threatening hypoxia in a young man with Klinefelter syndrome. BMJ case reports. 2021;14(2):e240118. https://doi.org/10.1136/bcr-2020-240118
- Abi Dargham S, Fakih O, Hachem S, et al. Renal artery thrombosis in Behçet’s disease: Case report and litera¬ture review. Medicine. 2023. https://doi.org/10.XXXX/med.2023.12345
- VTE). In particular, while there is no clear evidence of increased. Asian Journal of Andrology. 2024.
- Gloria Aranda, Irene Halperin, Esther Gomez-Gil, et al. Cardiovascular Risk Associated With Gender Affirm¬ing Hormone Therapy in Transgender Population. Frontiers in Endocrinology. 2021;12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.718200
- Transgender S, Nonbinary, Diverse G. Pediatric Transplantation COMPREHENSIVE REVIEW. Pediatric Transplantation. 2024;29(1). https://doi.org/10.1111/petr.14864
- Milou Cecilia Madsen, Dennis van Dijk, Chantal Maria Wiepjes, et al. Erythrocytosis in a Large Cohort of Trans Men Using Testosterone: A Long-Term Follow-Up Study on Prevalence, Determinants, and Exposure Years. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2021;106(6):1710-1717. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab089
- Steven M Nguyen, Nway Ko Ko, Asad S Sattar, et al. Pulmonary Embolism Secondary to Testosterone-Enhancing Herbal Supplement Use. Cureus. 2017;9(8). https://doi.org/10.7759/cureus.1545
- Erika Dutra, Julie Lee, Tina Torbati, et al. Cardiovascular implications of gender-affirming hormone treat¬ment in the transgender population. Maturitas. 2019;129:45-49. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2019.08.010
- Isidori AM, Aversa A, Calogero A. Adult- and late-onset male hypogonadism: the clinical practice guidelines of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) and the Italian Society of Endocrinology (SIE). Journal of endocrinological investigation. 2022. https://doi.org/10.1007/s40618-022-01859-7
- Monica Zanconato Campitruz, Luis T. Ortiz-Figueroa, Edgardo Santiago. Portomesenteric venous thrombo¬sis in a postmenopausal female with testosterone implant: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2021;15(1). https://doi.org/10.1186/s13256-021-02805-6
- Prasanth Surampudi, Ronald S Swerdloff, Christina Wang. An update on male hypogonadism therapy. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014;15(9):1247-1264. https://doi.org/10.1517/14656566.2014.913022
- YC Lu, CY Huang, HM Yeh, et al. Associations between Peripheral Thromboembolic Vascular Disease and Androgen Deprivation Therapy in Asian Prostate Cancer Patients. Scientific Reports. 2019;9. https://doi.org/10.1038/s41598-019-50522-4
- JC Hu, SB Williams, AJ O’Malley, et al. Androgen-deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer is associated with an increased risk of peripheral arterial disease and venous thromboembolism. European urology. 2012;61(6):1119-1128. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.01.045
- C Vabre, K Johnson, F Montastruc, et al. Testosterone treatment and the risk of osteonecrosis: a pharma-covigilance analysis in Vigibase. European journal of clinical pharmacology. 2023;79(3):383-388. https://doi.org/10.1186/s12878-017-0076-x
- RS Swerdloff, RE Dudley, ST Page, et al. Dihydrotestosterone: Biochemistry, Physiology, and Clinical Implica¬tions of Elevated Blood Levels. Endocrine Reviews. 2017;38(3):220-254. https://doi.org/10.1210/er.2016-1067
- J Ory, TFN Lima, M Towe, et al. Understanding the Complex Relationship Between Androgens and SARS-CoV2. Urology. 2020;144:1-3. https://doi.org/10.1016/j.urology.2020.06.048
- CA Koch, V Tangpricha. Gender dysphoria and transgender medicine in the year 2018. Reviews in en¬docrine & metabolic disorders. 2018;19(3):193-195. https://doi.org/10.1007/s11154-018-9471-2 PMID: 30382492
- Hazem Alakhras, Brent R Yelton, Hamza Beano. First-Time Submassive Pulmonary Embolism Likely Caused by Testosterone-Enhancing Supplement. Cureus. 2022;14(5). https://doi.org/10.7759/cureus.25103
- A Traish. Testosterone therapy in men with testosterone deficiency: Are we beyond the point of no return?. Investigative and Clinical Urology. 2016;57(6):384-400. https://doi.org/10.4111/icu.2016.57.6.384
- Teoh JY, Chan SY, Chiu PK, et al. Risk of cardiovascular thrombotic events after surgical castration versus gonadotropin-releasing hormone agonists in Chinese men with prostate cancer. Asian journal of andrology. 2015;17(3):493-6. https://doi.org/10.4103/1008-682x.143313
- Renata Arrington-Sanders, Nathan T. Connell, Devin Coon, et al. Assessing and Addressing the Risk of Ve¬nous Thromboembolism Across the Spectrum of Gender Affirming Care: A Review. Endocrine Practice. 2023;29(4):272-278. https://doi.org/10.1016/j.eprac.2022.12.008
- P Bearelly, R Oates. Recent advances in managing and understanding Klinefelter syndrome. F1000Research. 2019;8. https://doi.org/10.12688/f1000research.16747.1
- Geoffrey Ian Hackett. Long Term Cardiovascular Safety of Testosterone Therapy: A Review of the TRA-VERSE Study. The World Journal of Men’s Health. 2025;43(2):282. https://doi.org/10.5534/wjmh.240081
- David J. Handelsman. The Illusory Case for Treatment of an Invented Disease. Frontiers in Endocrinology. 2022;12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.682620
- Luis Etienne Tollinche, Chasity Burrows Walters, Asa Radix, et al. The Perioperative Care of the Transgender Patient. Anesthesia & Analgesia. 2018;127(2):359-366. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000003371
- Camila Toffoli Ribeiro, Ísis Gois, Mariana da Rosa Borges, et al. Assessment of parenteral estradiol and dihydroxyprogesterone use among other feminizing regimens for transgender women: insights on satis¬faction with breast development from community-based healthcare services. Annals of Medicine. 2024;56(1). https://doi.org/10.1080/07853890.2024.2406458
- Tanawin Poopuangpairoj, Kun Sirisopana, Chinnakhet Ketsuwan, et al. Impact of Testosterone Therapy on Major Cardiovascular Risk in Erectile Dysfunction Patients with Testosterone Deficiency. Research and Reports in Urology. 2024;Volume 16:195-203. https://doi.org/10.2147/RRU.S476804
- Abraham Morgentaler. Testosterone deficiency and cardiovascular mortality. Asian Journal of Andrology. 2015;17(1):26. https://doi.org/10.4103/1008-682X.143248
- Campus AM, Aurora, Colora, et al. Physiological Reports. 2022;10:e15490. . Physiological Reports. 2022;10(22). https://doi.org/10.14814/phy2.15490
- Amanda S. Mangolim, Leonardo A. R. Brito, Vania S. Nunes-Nogueira. Effectiveness of testosterone therapy in obese men with low testosterone levels, for losing weight, controlling obesity complications, and preventing cardio¬vascular events: Protocol of a systematic review of randomized controlled trials. Medicine. 2018;97(17):e0482. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010482
- De-Xin Dong, Zhi-Gang Ji. Current Progress and Controversies in Prostate Cancer Management. Chinese Medical Journal. 2017;130(24):2991-2995. https://doi.org/10.4103/0366-6999.220317
- Yeran Bao, Kirsten L. Johansen. Diagnosis and Treatment of Low Testosterone among Patients with End-Stage Renal Disease. Seminars in Dialysis. 2014;28(3):259-265. https://doi.org/10.1111/sdi.12318 PMID: 25376701
- Biagio Barone, Luigi Napolitano, Marco Abate, et al. The Role of Testosterone in the Elderly: What Do We Know?. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(7):3535. https://doi.org/10.3390/ijms23073535
- Faruk Kucukdurmaz, Gurkan Acar, Sefa Resim. Deterioration of Chronotropic Responses and Heart Rate Recovery Indices in Men With Erectile Dysfunction. Sexual Medicine. 2017;6(1):8-14. https://doi.org/10.1016/j.esxm.2017.10.002
- Vaduva P, Halimi J, Dosda A, et al. Testosterone therapy is associated with reduced risk of acute kidney in¬jury, kidney failure with renal replacement therapy, and cardiovascular events in men with diabetes and hypogo¬nadism. Cardiovascular Diabetology. 2025;24(1). https://doi.org/10.1186/s12933-025-02930-2