Биомаркеры для диагностики урологических заболеваний

Биомаркеры представляют собой объективно измеряемые характеристики, отражающие нормальные или патологические процессы в организме.

В урологии биомаркеры можно разделить на несколько категорий: серологические (в том числе PSA), протеомные, геномные (ДНК, мРНК, микроРНК), метаболомные и эпигенетические.

Ниже представлен систематизированный обзор биомаркеров по нозологиям.

1. Рак предстательной железы (РПЖ)

1.1. Традиционные серологические биомаркеры

PSA (простатспецифический антиген) остается основным сывороточным маркером, используемым в раннем выявлении РПЖ, однако он органоспецифичен, но не опухолеспецифичен: повышение возможно при ДГПЖ, воспале-нии, инфекции, задержке мочи и после манипуляций. Даже уровень PSA ниже традиционного порога 4 нг/мл не исключает рак, поэтому значение PSA следует интерпретировать вместе с возрастом, объемом предстательной железы, плот-ностью PSA, динамикой, семейным анамнезом и данными МРТ [1, 2].

1.2. Мочевые биомаркеры РПЖ

Моча является перспективным субстратом благодаря возможности неинвазивного получения и прямому контакту с простатическими жидкостями после массажа предстательной железы (DRE) [1, 5, 6].

РНК-биомаркеры:

Белковые биомаркеры мочевых экстрацеллюлярных везикул (EVs)

Анализ протеома мочевых EVs методом таргетной протеомики (SRM) выявил панели пептидов, отражающие тканевые изменения предстательной железы. Установлено, что изменения в мочевых EVs коррелируют с градацией по Глисону (Gleason ≥7(4+3)) и позволяют различать пациентов с РПЖ и ДГПЖ [4].

1.3. Тканевые и биовизуализирующие маркеры

ПСМА (простатспецифический мембранный антиген) – перспективная мишень для радиофармпрепаратов. Малые пептидные молекулы, модифицированные мочевиной, меченные 68Ga, 18F, 177Lu, демонстрируют высокое сродство к ПСМА и используются для позитрон-эмиссионной томографии и радионук-лидной терапии метастатического РПЖ [9].

1.4. Современные тесты до биопсии и после нее

Наиболее клинически значимое направление – не поиск «еще одного PSA», а объединение молекулярного сигнала с возрастом, семейным анамнезом, плот-ностью PSA, МРТ и калькуляторами риска. PHI и 4Kscore относятся к анализам крови; SelectMDx, ExoDx Prostate IntelliScore и MyProstateScore используют мочу. Они предназначены главным образом для оценки риска обнаружения рака группы градации ≥2 и уменьшения числа ненужных биопсий, но не взаимозаменяемы и требуют интерпретации в той популяции, в которой были валидированы [10, 11, 12].

ExoDx Prostate IntelliScore измеряет экзосомальную РНК ERG, PCA3 и SPDEF в первой порции мочи без обязательного предварительного ПРИ. В проспектив-ной валидации у мужчин с PSA 2–10 нг/мл порог 15,6 позволял избежать части биопсий при отрицательной прогностической ценности около 89%; при этом небольшой процент клинически значимых опухолей оставался пропущенным [10].

MyProstateScore 2.0 (MPS2) – 18-генная мочевая модель, объединяющая опу-холь-ассоциированные транскрипты и клинические переменные. В исследовании разработки и внешней валидации 2024 года тест точнее существующих моделей различал опухоли группы градации ≥2. Однако это пока не универсальный стандарт: необходимы независимые исследования влияния на реальные клинические исходы, стоимость и доступность [12].

Тканевые геномные тесты (Decipher, Oncotype DX Genomic Prostate Score, Prolaris) решают другую задачу: они не предназначены для первичного выявления РПЖ, а дополняют клинико-морфологическую оценку прогноза после биопсии или простатэктомии. Их применение оправдано только тогда, когда результат способен изменить тактику лечения или наблюдения.

2. Рак мочевого пузыря (РМП)

2.1. Регуляторно разрешенные и коммерчески доступные мочевые тесты

Мочевые тесты не должны автоматически заменять цистоскопию при первичной диагностике и наблюдении РМП. Их клиническая роль зависит от кон-текста: некоторые тесты могут использоваться как дополнительные инструменты при неясной цитологии или для снижения интенсивности наблюдения у отдельных пациентов низкого риска, но отрицательный результат не исключает опухоль, особенно низкой степени злокачественности [13, 14, 15].

2.2. Перспективные протеомные биомаркеры РМП

2.3. МикроРНК (umiRNAs)

Систематический обзор 2023 года выявил множество мочевых микроРНК, потенциально пригодных для диагностики РМП: miR-146a-5p (повышена, сни-жается после ТУР), miR-155, miR-214 (клеточно-свободные фракции). UmiRNAs могут различать злокачественную и незлокачественную гематурию [19].

2.4. Метилирование ДНК (UroMark и др.)

Панели метилированных генов (например, 5-генная панель UroMark) демон-стрируют чувствительность 65–100% и специфичность 77–100%, но ни одна не одобрена FDA [14].

2.5. Новые коммерческие тесты и клинический контекст

Bladder EpiCheck оценивает профиль метилирования 15 участков ДНК в моче и наиболее убедительно изучен для наблюдения после лечения немы-шечно-инвазивного РМП. В многоцентровом проспективном исследовании тест характеризовался высокой отрицательной прогностической ценностью для опухолей высокой степени злокачественности, но его чувствительность была ниже для low-grade рецидивов [20].

Xpert Bladder Cancer и другие многомаркерные тесты на мРНК способны по-высить чувствительность по сравнению с цитологией, особенно при high-grade заболевании. Однако результаты зависят от наличия гематурии, воспаления, недавних инструментальных вмешательств и выбранного порога. Поэтому со-общать одну «универсальную» чувствительность или специфичность без указания клинической ситуации некорректно [15].

Практически важнее не сам факт коммерческой доступности теста, а дока-занная клиническая полезность: уменьшает ли тест число цистоскопий без не-приемлемого риска пропуска значимой опухоли. Рекомендации EAU 2026 по-прежнему рассматривают цистоскопию как основу диагностики и наблюдения, а мочевые маркеры – как дополнительные инструменты для отдельных сце-нариев [15].

3. Злокачественные новообразования почки (ПКР)

Протеомные исследования тканей выявили повышение Aquaporin-1 (AQP1) и Adipophilin (ADFP) в светлоклеточном ПКР и папиллярном ПКР. В моче пациентов с ПКР уровни этих белков достоверно выше, чем у здоровых, и сни-жаются после нефрэктомии [21]. NMP22 также был предложен в качестве потенциального маркера ПКР (60% положительных тестов против 13% контроля) [21].

3.1. KIM-1 и жидкостная биопсия при ПКР

KIM-1 (HAVCR1) экспрессируется поврежденным проксимальным каналь-цевым эпителием и рядом опухолей почки. В проспективном вложенном исследовании повышенная концентрация KIM-1 в плазме выявлялась за несколько лет до клинического диагноза ПКР и ассоциировалась с риском заболевания и худшей выживаемостью [22].

В исследовании пациентов с солидными образованиями почки 2024 года плазменный KIM-1 был связан со злокачественной гистологией, риском метастазирования и смерти. Эти данные перспективны для выбора между активным наблюдением и вмешательством, но KIM-1 пока не заменяет контрастную ви-зуализацию, морфологическую верификацию и стандартные прогностические модели [23].

Циркулирующая опухолевая ДНК при локализованном ПКР часто определяется в низкой концентрации из-за ограниченного «выделения» ДНК опухо-лью в кровоток. Ее диагностическая чувствительность для небольших опухолей пока недостаточна; более вероятные направления применения – молекулярная характеристика распространенного заболевания, оценка минимальной остаточной болезни и раннее выявление рецидива в исследованиях.

4. Доброкачественные заболевания

4.1. Стриктура уретры, ДГПЖ, инфекция МВП, МКБ

Уроплакины (UPIIIa и UPII) – гликопротеины, входящие в структуру уро-телия. У пациентов с ДГПЖ и ИМВП обнаружены статистически значимо по-вышенные концентрации UPIIIa в моче и плазме (моча: 2.22 нг/мг креатинина, p<0.001; плазма: 2.07 нг/мл, p<0.001). Наименьшие значения UPIIIa обнаружены у пациентов со стриктурой уретры (1.39 нг/мг креатинина) и МКБ (1.78 нг/мл). Уроплакины могут быть потенциальными биомаркерами для оценки течения доброкачественных урологических заболеваний и эффективности лечения [24].

4.2. Интерстициальный цистит / синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП)

Мета-анализ 9 исследований показал, что уровни NGF (фактор роста нервов) и NGF/Cr в моче при ИЦ/СБМП достоверно выше, чем у здоровых. Кроме того, NGF дифференцирует ИЦ/СБМП от гиперактивного мочевого пузыря (ОАМ), а после успешного лечения его уровень снижается [25].

4.3. Обструктивная нефропатия (гидронефроз)

5. Заболевания почек и ХБП (включая ОПП, ДН, ЛН, ИгАН)

5.1. Острое почечное повреждение (ОПП)

Традиционные маркеры (α1-микроглобулин, β2-микроглобулин, NAG, ще-лочная фосфатаза) не вошли в рутинную практику из-за отсутствия стандартизации [28]. Идеальный биомаркер ОПП должен быть неинвазивным, быстроизмеримым, высокочувствительным и специфичным [28].

5.2. Диабетическая нефропатия (ДН)

5.3. Волчаночный нефрит (ВН, LN)

5.4. IgA-нефропатия (ИгАН)

5.5. Хроническая болезнь почек (ХБП)

CKD273 – один из наиболее изученных мочевых протеомных классифика-торов ХБП. Высокие показатели точности были получены в ранних обучающих и независимых когортах, однако значения AUC зависят от дизайна исследования и состава контрольной группы. Панель рассматривается как инструмент стратификации риска и научной валидации, но не как самостоятельная замена eGFR, альбуминурии и клинической оценки [39].

6. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП)

7. Классификация биомаркеров (по контексту применения)

В соответствии с глоссарием FDA–NIH BEST биомаркеры классифицируют не по четырем, а по семи категориям применения. Категория должна указы-ваться вместе с матрицей образца, аналитическим методом и конкретным кон-текстом использования [42].

7.1. Аналитическая и клиническая валидация

Высокая AUC в одной публикации еще не означает готовность биомаркера к практике. Необходимо различать: аналитическую валидность (точность и воспроизводимость измерения), клиническую валидность (связь с заболева-нием или исходом) и клиническую полезность (улучшение решений и результатов лечения). Особенно важны внешняя валидация, проспективный дизайн, заранее заданный порог и сравнение не только с «здоровым контролем», но и с реальными клиническими альтернативами.

Показатели чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности зависят от распространенности заболевания. Поэтому результаты из специализированного онкоурологического центра нельзя автоматически переносить на скрининговую популяцию. Для панельных тестов также необходимы контроль преданалитики, нормализация на креати нин или клеточный состав, стандартизация хранения мочи и оценка влияния инфекции, гематурии и недавних вмешательств.

8. Ограничения и перспективы

• Ни один из современных мочевых биомаркеров (включая FDA-одобренные) не обладает достаточной точностью, чтобы полностью заменить цистоскопию или биопсию [13, 14].
• Чувствительность многих мочевых тестов выше при опухолях высокой степени злокачественности, carcinoma in situ и инвазивном процессе; низкозлокачественные папиллярные опухоли чаще дают ложноотрицательные результаты [15, 43, 44].
• Панельные подходы (комбинация нескольких маркеров) предпочтительнее одиночных биомаркеров [33, 38, 39, 43].
• Для внедрения в рутинную практику необходимы многоцентровые вали-дационные клинические исследования и стандартизация методик измерения [34, 43, 44].

9. Практические принципы применения биомаркеров

1. Сначала формулируют клинический вопрос: исключить значимое заболевание, подтвердить диагноз, оценить прогноз, предсказать ответ или мониторировать лечение.
2. Выбирают тест, валидированный именно для этой цели и популяции.
3. Интерпретируют результат только вместе с предтестовой вероятностью и стандартными методами.
4. Не подменяют биомаркером морфологическую или визуализационную верификацию, если она необходима.
5. Оценивают, изменит ли результат реальное решение; если тактика останется прежней, тест обычно не добавляет клинической пользы.

Выводы

Моча, благодаря неинвазивности получения и прямой связи с урогениталь-ным трактом, является наиболее перспективным источником биомаркеров для большинства урологических заболеваний – от злокачественных новообразова-ний до доброкачественных состояний (стриктура, ДГПЖ, ИМП, ИЦ/СБМП). Разработка мультипанельных тестов (омные подходы) и внедрение чувстви-тельных методов детекции (магнитные наночастицы, ПЦР, протеомика) открывают путь к повышению точности диагностики, стратификации риска и мониторинга лечения.

Шадеркина В.А., уролог, CEO Uroweb.ru

Литература

1. S Salciccia, AL Capriotti, A Laganà, et al. Biomarkers in Prostate Cancer Diagnosis: From Current Knowledge to the Role of Metabolomics and Exosomes. International journal of molecular sciences. 2021;22(9):4367. https://doi.org/10.3390/ijms22094367 
2. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level ≤4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004;350(22):2239-46. https://doi.org/10.1056/NEJMoa031918. 
3. Gulnara Ispossunova, Dejan Nikolic, Mirzakarim Alchinbayev, et al. Preventive Strategies and Biomarkers in Male Reproductive Health from Multidisciplinary Perspective: Narrative Review. Medicina. 2026;62(3):566. https://doi.org/10.3390/medicina62030566 
4. T Sequeiros, M Rigau, C Chiva, et al. Targeted proteomics in urinary extracellular vesicles identifies biomarkers for diagnosis and prognosis of prostate cancer. Oncotarget. 2017;8(3):4960-76. https://doi.org/10.18632/oncotarget.13634 
5. CG Rönnau, GW Verhaegh, MV Luna-Velez, et al. Noncoding RNAs as novel biomarkers in prostate cancer. BioMed Research International. 2014;2014. https://doi.org/10.1155/2014/591703 
6. L Mengual, JJ Lozano, M Ingelmo-Torres, et al. Using gene expression from urine sediment to diagnose prostate cancer: development of a new multiplex mRNA urine test and validation of current biomarkers. BMC cancer. 2016;16:76. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2127-2 
7. YJ Byun, XM Piao, P Jeong, et al. Urinary microRNA-1913 to microRNA-3659 expression ratio as a non-invasive diagnostic biomarker for prostate cancer. Investigative and clinical urology. 2021;62(3):340-8. https://doi.org/10.4111/icu.20200488 
8. B Kumar, SE Lupold. MicroRNA expression and function in prostate cancer: a review of current knowledge and opportunities for discovery. Asian Journal of Andrology. 2016;18(4):559-567. https://doi.org/10.4103/1008-682x.177839 
9. OP Vlasova, KE German, VV Krilov, et al. [New Radiopharmaceuticals Based on Prostate-Specific Inhibitors of Membrane Antigen for Diagnostics and Therapy of Metastatic Prostate Cancer]. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsin-skikh nauk. 2015;70(3):360-5. https://doi.org/10.15690/vramn.v70i3.1334 
10. McKiernan J, Donovan MJ, Margolis E, et al. A Prospective Adaptive Utility Trial to Validate Performance of a Novel Urine Exosome Gene Expression Assay to Predict High-grade Prostate Cancer in Patients with Prostate-specific Antigen 2-10 ng/ml at Initial Biopsy. Eur Urol. 2018;74(6):731-8. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.08.019 
11. Kretschmer A, Kajau H, Margolis E, et al. Validation of a CE-IVD, urine exosomal RNA expression assay for risk assessment of prostate cancer prior to biopsy. Sci Rep. 2022;12:4777. https://doi.org/10.1038/s41598-022-08608-z. 
12. Tosoian JJ, Zhang Y, Xiao L, et al. Development and Validation of an 18-Gene Urine Test for High-Grade Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2024;10(6):726-36
13. Jorge L Wilson, Antoniassi MP, Lopes PI. Proteomic research and diagnosis in bladder cancer: state of the art review. International braz j urol. 2021. https://doi.org/10.1590/s1677-5538.ibju.2021.99.02 
14. WS Tan, A Feber, L Dong, et al. DETECT I & DETECT II: a study protocol for a prospective multicentre observational study to validate the UroMark assay for the detection of bladder cancer from urinary cells. BMC Cancer. 2017;17. https://doi.org/10.1186/s12885-017-3758-7 
15. European Association of Urology. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer. 2026 edition. https://uroweb.org/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer. 
16. Otto TET. Thorsten Ecke Thomas Otto Editorial Office MDPI St. Alban-Anlage 66 4052 Basel, Switzerland. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(11):2463. https://doi.org/10.3390/ijms18112463 
17. K Lang, S Kahveci, N Bonberg, et al. TGFBI Protein Is Increased in the Urine of Patients with High-Grade Urothelial Carcinomas, and Promotes Cell Proliferation and Migration. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(18). https://doi.org/10.3390/ijms20184483 
18. Y Nitta, H Konishi, T Makino, et al. Urinary levels of hepatocarcinoma-intestine-pancreas/pancreatitis-associated protein as a diagnostic biomarker in patients with bladder cancer. BMC Urology. 2012;12:24-24. https://doi.org/10.1186/1471-2490-12-24 
19. A Aveta, S Cilio, R Contieri, et al. Urinary MicroRNAs as Biomarkers of Urological Cancers: A Systematic Review. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(13). https://doi.org/10.3390/ijms241310846 
20. Witjes JA, Morote J, Cornel EB, et al. Performance of the Bladder EpiCheck Methylation Test for Patients Under Surveillance for Non-muscle-invasive Bladder Cancer: Results of a Multicenter, Prospective, Blinded Clinical Trial. Eur Urol Oncol. 2018;1(4):307-313
21. V Urquidi, CJ Rosser, S Goodison. Molecular diagnostic trends in urological cancer: biomarkers for non-invasive diagnosis. Current medicinal chemistry. 2012;19(22):3653-63. https://doi.org/10.2174/092986712801661103 
22. Scelo G, Muller DC, Riboli E, et al. KIM-1 as a Blood-Based Marker for Early Detection of Kidney Cancer: A Prospective Nested Case-Control Study. Clin Cancer Res. 2018;24(22):5594-5601. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1496 
23. Xu W, et al. Plasma Kidney Injury Molecule-1 for Preoperative Prediction of Renal Cell Carcinoma and Clinical Outcomes. 2024
24. B Szymańska, M Matuszewski, J Dembowski, et al. Initial Evaluation of Uroplakins UPIIIa and UPII in Selected Benign Urological Diseases. Biomolecules. 2021;11(12). https://doi.org/10.3390/biom11121816 
25. HC Qu, W Zhang, S Yan, et al. Urinary nerve growth factor could be a biomarker for interstitial cystitis/painful bladder syndrome: a meta-analysis. 2014. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106321 
26. B Bieniaś, P Sikora. Potential Novel Biomarkers of Obstructive Nephropathy in Children with Hydronephrosis. Disease Markers. 2018;2018. https://doi.org/10.1155/2018/1015726 
27. W Qin, J Huang, M Zhang, et al. Nanotechnology-Based Drug Delivery Systems for Treating Acute Kidney Injury. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(10):6078-6096. https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.4c01385 
28. DJ Oh. A long journey for acute kidney injury biomarkers. Renal failure. 2020;42(1):154-165. https://doi.org/10.1080/0886022x.2020.1721300 
29. XF Zeng, DX Lu, JM Li, et al. Performance of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin, clusterin, and cystatin C in predicting diabetic kidney disease and diabetic microalbuminuria: a consecutive cohort study. BMC nephrology. 2017;18(1):233. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0620-8 
30. E Cho, HN Yang, SK Jo, et al. The role of urinary liver-type fatty acid-binding protein in critically ill patients. Journal of Korean medical science. 2013;28(1):100-5. https://doi.org/10.3346/jkms.2013.28.1.100 
31. D Zhang, Y Yuan, L Guo, et al. Comparison of urinary TIMP-2 and IGFBP7 cut-offs to predict acute kidney injury in critically ill patients: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine. 2019;98(26). https://doi.org/10.1097/md.0000000000016232 
32. L Lai, C Wu, X Li, et al. Urinary MCP-1 and VCAM-1 as non-invasive biomarkers for the diagnosis and activity assessment of lupus nephritis. PloS one. 2025;20(5):e0323334. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0323334 
33. N Schwartz, B Goilav, C Putterman. The pathogenesis, diagnosis and treatment of lupus nephritis. Current opinion in rheumatology. 2014;26(5):502-9. https://doi.org/10.1097/bor.0000000000000089 
34. C Keskinis, E Moysidou, S Stai, et al. Prognostic Value of Urinary Biomarkers in Proteinuria Progression in IgA Nephropathy Patients Treated with Budesonide. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2025;61(5). https://doi.org/10.3390/medicina61050807 
35. K Al-Rubeaan, K Siddiqui, MA Al-Ghonaim, et al. Assessment of the diagnostic value of different biomarkers in relation to various stages of diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Scientific reports. 2017;7(1):2684. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02421-9 
36. L Zhang, J Sheng, T Liu. Macrophages in Lupus Nephritis: Insights into Its Pathogenesis and Emerging Treatments. Frontiers in bioscience (Landmark edition). 2025;30(10):39365. https://doi.org/10.31083/Al39365 
37. JA Jefferson, CE Alpers, SJ Shankland. Podocyte biology for the bedside. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2011;58(5):835-45. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.03.033 
38. M Neprasova, D Maixnerova, J Novak, et al. Toward Noninvasive Diagnosis of IgA Nephropathy: A Pilot Urinary Metabolomic and Proteomic Study. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/3650909 
39. M Cañadas-Garre, K Anderson, J McGoldrick, et al. Proteomic and metabolomic approaches in the search for biomarkers in chronic kidney disease. Journal of proteomics. 2019;193:93-122. https://doi.org/10.1016/j.jprot.2018.09.020 
40. Wun-Jae Kim, Jayoung Kim. Innovative technologies for the smart E-Healthcare system. Investigative and Clinical Urology. 2019;60(1):1-3. https://doi.org/10.4111/icu.2019.60.1.1 
41. Sujith S, Solomon AP, Rayappan JBB. Comprehensive insights into UTIs: from pathophysiology to precision diagnosis and management. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2024;14. https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1402941 
42. U.S. Food and Drug Administration. About Biomarkers and Qualification: BEST biomarker categories. Updated July 7, 2021. www.fda.gov/drugs/biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualification." rel="nofollow">https://www.fda.gov/drugs/biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualification. 
43. Chen Z, Kim J. Urinary proteomics and metabolomics studies to monitor bladder health and urological diseases. BMC urology. 2016. https://doi.org/10.1186/s12894-016-0129-7 
44. Pedroza-Díaz J, Röthlisberger S. Advances in urinary protein biomarkers for urogenital and non-urogenital pathologies. Biochemia medica. 2015;25(1):22-35. https://doi.org/10.11613/bm.2015.003